4月8日，《细胞》期刊在线发表了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组完成的研究论文。研究人员运用新开发的RNA靶向基因编辑系统，首次将成体小鼠脑中的穆勒胶质细胞转化成了视神经节元，使眼盲小鼠重见光明。同时，他们还运用这一方式，将成体小鼠脑内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，基本消除了帕金森模型小鼠的运动障碍，为神经退行性疾病治疗提供了新思路。
目前，全球约有1亿人患有神经退行性疾病。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生。而神经元死亡会导致不同的神经退行性疾病，如帕金森症、视神经节细胞死亡导致的永久性失明。
“只要适当调控某些基因，就能让胶质细胞变成具有功能的神经细胞。”论文共同通讯作者杨辉研究员介绍，在这项研究中，研究人员在小鼠体外细胞系中筛选了高效抑制Ptbp1表达的gRNA，并通过自主设计的胶质细胞基因编辑系统，向眼盲小鼠的视网膜下注射，使成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调Ptbp1基因的表达。约一个月后，研究人员在小鼠的视网膜视神经节细胞层，发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并证明这些转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号，可通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，将视觉信号传输到大脑，让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。
运用这一策略，研究人员还将小鼠脑纹状体中的星形胶质细胞转化为多巴胺神经元。在小鼠的行为学测试中，这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补脑黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。
杨辉介绍，该研究是首次将基因编辑工具运用于小鼠来“治疗”帕金森和失明，“编辑”的细胞数量可以控制，并且只会对内部存在的基因进行调控，一旦细胞转分化完成，便会不再会有其他影响，可降低细胞转分化的临床风险。此外，课题组即将开展灵长类动物试验，希望尽快开展临床成果转化。
中国科学院院士、脑智卓越中心学术主任蒲慕明表示，在信使RNA层面运用基因编辑系统也是该研究的特色之一。“降低特定蛋白表达，胶质细胞就可以变成神经元，是一项具有普适性的工作。”
此外，《细胞》杂志的审稿意见指出，通过把脑内已经存在的前体细胞直接转分化为能够整合以及延展轴突的神经元，这个概念极其的有价值。如何利用RNA靶向CRISPR系统来达到治疗的目的，这项研究给出了一个令人振奋的例子。尤其是，以往的研究都集中在利用RNA靶向CRISPR系统来直接降低遗传病模型中有害的突变转录本，而这项研究却利用这些工具在体内进行治疗性的细胞命运转分化，从而展现一个全新的视角。
文：健康报记者王潇雨
原标题：《新研究为治疗青光眼、帕金森疾病等“探路”》
